بلاديا

تحتوي هذه الصفحة على معلومات عن Palladia لـ الاستخدام البيطري .
تتضمن المعلومات المقدمة عادةً ما يلي:
  • مؤشرات البلاديا
  • تحذيرات وتنبيهات لـ Palladia
  • معلومات التوجيه والجرعة لـ Palladia

بلاديا

ينطبق هذا العلاج على الأنواع التالية:
  • كلاب
الشركة: Zoetis

10 مجم ، 15 مجم ، 50 مجم




(توسيرانيب فوسفات) أقراص

مضادات الأورام







للاستخدام الفموي في الكلاب فقط

الحذر Palladia

يقيد القانون الفيدرالي (الولايات المتحدة الأمريكية) استخدام هذا الدواء من قبل طبيب بيطري مرخص أو بأمر منه.





وصف

PALLADIA ، مثبط متعدد كيناز يستهدف العديد من مستقبلات كينازات التيروزين (RTK) ، هو ملح فوسفات التوسيرانيب. الصيغة التجريبية هي C22ح25FN4الاثنينح3ال4P والوزن الجزيئي 494.46. الاسم الكيميائي هو (Z) - 5 - [(5 - فلورو - 2 - أوكسو - 1،2 - ثنائي هيدرو - 3 ح - إندول - 3 - يليدين) ميثيل] - 2،4 - ثنائي ميثيل - ن - (2 - بيروليدين - 1 - يثيل) - 1 ح - بيرول - 3 - كربوكساميد فوسفات. فوسفات التوسيرانيب هو جزيء صغير له بنية كيميائية إندولينون.

التركيب الكيميائي لفوسفات التوسيرانيب هو





مؤشرات البلاديا

يشار إلى أقراص PALLADIA لعلاج أورام الخلايا البدينة الجلدية المتكررة من Patnaik من الدرجة الثانية أو الثالثة مع أو بدون تورط العقدة الليمفاوية الإقليمية في الكلاب.

الجرعة وطريقة الاستعمال

قم دائمًا بتزويد ورقة معلومات العميل بوصفة طبية. قم بإعطاء جرعة أولية من 3.25 مجم / كجم (1.48 مجم / رطل) من وزن الجسم ، عن طريق الفم كل يومين (انظر الجدول 1 ). يمكن استخدام تخفيضات الجرعة بمقدار 0.5 مجم / كجم (إلى جرعة دنيا قدرها 2.2 مجم / كجم (1.0 مجم / رطل) كل يومين) وانقطاعات الجرعة (توقف PALLADIA لمدة تصل إلى أسبوعين) ، إذا لزم الأمر ، لإدارة الآثار السلبية ردود الفعل (انظر الجدول 2 إلى جانب تحذيرات و احتياطات ). اضبط الجرعة بناءً على التقييمات البيطرية الأسبوعية تقريبًا لأول 6 أسابيع وكل 6 أسابيع تقريبًا بعد ذلك. يمكن تناول البلاديا مع أو بدون طعام. لا تقسم الأقراص.

الجدول 1. 3.25 ملغم / كغم مخطط الجرعة





وزن جسم الكلب

عدد الأجهزة اللوحية





جنيه أو رطل للوزن

كيلوغرام

جرعة

10 مجم

15 مجم

50 مجم

11.0 - 11.8

5.0 - 5.3

15 مجم

واحد

11.9 - 15.2

5.4 - 6.9

20 مجم

اثنين

15.3 - 18.5

7.0 - 8.4

25 مجم

واحد

واحد

18.6 - 22.0

8.5 - 10.0

30 مجم

اثنين

22.1 - 25.4

10.1 - 11.5

35 مجم

اثنين

واحد

25.5 - 28.7

11.6 - 13.0

40 مجم

واحد

اثنين

28.8 - 32.2

13.1 - 14.6

45 مجم

3

32.3 - 35.5

14.7 - 16.1

50 مجم

واحد

35.6 - 38.8

16.2 - 17.6

55 مجم

واحد

3

38.9 - 42.3

17.7 - 19.2

60 مجم

واحد

واحد

42.4 - 45.6

19.3 - 20.7

65 مجم

واحد

واحد

45.7 - 50.7

20.8 - 23.0

70 مجم

اثنين

واحد

50.8 - 59.3

23.1 - 26.9

80 مجم

اثنين

واحد

59.4 - 65.9

27.0 - 29.9

95 مجم

3

واحد

66.0 - 71.2

30.0 - 32.3

100 مجم

اثنين

71.3 - 76.3

32.4 - 34.6

110 مجم

واحد

اثنين

76.4 - 79.6

34.7 - 36.1

115 مجم

واحد

اثنين

79.7 - 84.7

36.2 - 38.4

120 مجم

اثنين

اثنين

84.8 - 94.8

38.5 - 43.0

130 مجم

اثنين

اثنين

94.9 - 105.0

43.1 - 47.6

150 مجم

3

105.1 - 110.0

47.7 - 49.9

160 مجم

واحد

3

110.1 - 113.5

50.0 - 51.5

165 مجم

واحد

3

113.6 - 118.6

51.6 - 53.8

170 مجم

اثنين

3

118.7 - 128.8

53.9 - 58.4

180 مجم

اثنين

3

128.9 - 138.9

58.5 - 63.0

200 مجم

4

139.0 - 144.0

63.1 - 65.3

210 مجم

واحد

4

144.1 - 157.6

65.4 - 71.5

215 مجم

واحد

4

157.7 - 173.1

71.6 - 78.5

250 مجم

5

لماذا تتعرق عندما تأكل طعاما حارا

173.2 - 177.9

78.6 - 80.7

260 مجم

واحد

5

178.0 - 191.6

80.8 - 86.9

265 مجم

واحد

5

191.7 - 220.5

87.0 - 100.0

300 مجم

6

الجدول 2: تعديل الجرعة بناءً على السمية المرصودة

تسمم

تعديل الجرعة

العدلات

> 1000 / ميكرولتر

الحفاظ على مستوى الجرعة

≤ 1000 / ميكرولتر أو حمى أو عدوى قلة العدلات

أوقف الدواء حتى> 1000 / ميكرولتر وتكون العلامات السريرية طبيعية ؛ ثم تخفض الجرعة بمقدار 0.5 مجم / كجم

السمية الكلوية (الكرياتينين)

الحفاظ على مستوى الجرعة

≥2.0 مجم / ديسيلتر

توقف عن المخدرات حتى<2.0 mg/dL then decrease dose by 0.5 mg/kg

الزلال

أوقف الدواء حتى> 2.5 جم / ديسيلتر ثم قلل الجرعة بمقدار 0.5 مجم / كجم

الهيماتوكريت

أوقف الدواء حتى> 30٪ ثم قلل الجرعة بمقدار 0.5 مجم / كجم

إسهال

الحفاظ على مستوى الجرعة وتأسيس رعاية داعمة

≥4 براز مائي / يوم أو يومين

توقف عن تعاطي المخدرات حتى تشكل البراز واتخذ رعاية داعمة. عند استئناف الجرعات ، قلل الجرعة بمقدار 0.5 مجم / كجم

نزيف الجهاز الهضمي

دم طازج في البراز أو براز أسود اللون لمدة تزيد عن يومين أو نزيف صريح أو جلطات دموية في البراز.

توقف عن تعاطي الدواء واتخذ رعاية داعمة حتى يتم حل جميع العلامات السريرية للدم في البراز ، ثم خفض الجرعة بمقدار 0.5 مجم / كجم.

موانع

لا تستخدم في الكلاب المستخدمة في التربية ، أو للكلاب الحوامل أو المرضعات (انظر علم الصيدلة السريرية ).

تحذيرات

قد يتسبب البلاديا في حدوث خلل في الأوعية الدموية يمكن أن يؤدي إلى الوذمة والجلطات الدموية ، بما في ذلك الانصمام الخثاري الرئوي. توقف عن تناول الدواء حتى يتم تطبيع العلامات السريرية وعلم الأمراض السريري. لضمان استتباب الأوعية الدموية ، انتظر 3 أيام على الأقل بعد التوقف عن تناول الدواء قبل إجراء الجراحة (انظر ردود الفعل السلبية ).

حدثت مضاعفات خطيرة ومميتة في بعض الأحيان في الجهاز الهضمي بما في ذلك انثقاب الجهاز الهضمي في حالات نادرة في الكلاب التي عولجت باللاديا (انظر ردود الفعل السلبية ). في حالة الاشتباه في حدوث تقرحات في الجهاز الهضمي ، توقف عن تناول الدواء وعلاجه بشكل مناسب.

تحذيرات بشرية:

ليس للاستخدام في البشر. احتفظ بهذا وجميع الأدوية بعيدًا عن متناول الأطفال. يجب ألا يتلامس الأطفال مع PALLADIA. أبعد الأطفال عن براز أو بول أو قيء الكلاب المعالجة. لتجنب التعرض للدواء ، اغسل يديك بالماء والصابون بعد إعطاء PALLADIA وارتداء قفازات واقية لمنع الاتصال المباشر مع البراز والبول والقيء وأقراص PALLADIA المكسورة أو المبللة. ضع جميع النفايات في كيس بلاستيكي وختمها قبل التخلص العام منها. إذا تعرضت العينان بالخطأ للدواء ، اشطف العين بالماء على الفور. في حالة الابتلاع العرضي من قبل شخص ما ، اطلب المشورة الطبية على الفور ، أظهر النشرة الداخلية أو الملصق للطبيب. قد يحدث عدم ارتياح في الجهاز الهضمي مثل القيء أو الإسهال إذا تم تناول هذا الدواء عن طريق الخطأ.

يجب على النساء الحوامل أو النساء اللاتي قد يصبحن حوامل أو الأمهات المرضعات إيلاء اهتمام خاص لاحتياطات المناولة هذه. (انظر تعليمات المعالجة أعلاه.) PALLADIA ، مثل الأدوية الأخرى في فئتها ، تمنع تكوين أوعية دموية جديدة في الأورام. بطريقة مماثلة ، قد يؤثر PALLADIA على تكوين الأوعية الدموية في الجنين النامي وقد يؤذي الجنين (يسبب تشوهات خلقية). بالنسبة للنساء الحوامل ، قد يكون للابتلاع العرضي لـ PALLADIA آثار ضارة على الحمل.

احتياطات

توقف مؤقتًا عن استخدام PALLADIA في حالة حدوث فقر الدم والأزوتيميا ونقص ألبومين الدم وفرط فوسفات الدم في وقت واحد. استأنف العلاج بجرعة مخفضة بمقدار 0.5 مجم / كجم بعد أسبوع إلى أسبوعين عندما تتحسن القيم ويكون الألبومين> 2.5 جم / ديسيلتر. قد تكون هناك حاجة لانقطاعات مؤقتة في العلاج في حالة حدوث أيٍّ منها بمفرده: الهيماتوكريت<26%, creatinine ≥2.0 mg/dL or albumin <1.5 g/dL. Then resume treatment at a dose reduction of 0.5 mg/kg once the hematocrit is>30٪ الكرياتينين 2.5 جم / ديسيلتر.

توقف مؤقتًا عن استخدام PALLADIA إذا كان عدد العدلات ≤1000 / ميكرولتر. استأنف العلاج بعد أسبوع إلى أسبوعين بجرعة مخفضة مقدارها 0.5 مجم / كجم ، عندما يعود عدد العدلات إلى> 1000 / ميكرولتر. قد تكون هناك حاجة إلى مزيد من التخفيضات في الجرعة إذا تكررت قلة العدلات الشديدة.

قد يؤدي وجود ورم الخلايا البدينة الجهازية قبل العلاج إلى تأهب الكلب لتحلل الخلايا البدينة المهمة سريريًا مع حدوث تفاعلات ضائرة جهازية شديدة محتملة عند علاجه باستخدام PALLADIA. يجب بذل محاولات لاستبعاد كثرة الخلايا البدينة الجهازية قبل بدء العلاج بالـ PALLADIA.

ارتبط مرض البلاديا بالإسهال الشديد أو نزيف الجهاز الهضمي الذي يتطلب علاجًا سريعًا. قد تكون هناك حاجة إلى مقاطعة الجرعة وتخفيض الجرعة اعتمادًا على شدة العلامات السريرية. (يرى الجدول 2 في الجرعة وطريقة الاستعمال. )

استخدم العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات بحذر بالتزامن مع PALLADIA بسبب زيادة خطر حدوث تقرح أو انثقاب الجهاز الهضمي.

يتم استقلاب البلاديّا في الكبد. قد تؤدي الإدارة المشتركة لـ PALLADIA مع مثبطات قوية من عائلة CYP3A4 إلى زيادة تركيزات PALLADIA. لم يتم تقييم تأثير الأدوية المصاحبة التي قد تمنع عملية التمثيل الغذائي لـ PALLADIA. يجب مراقبة توافق الأدوية عند المرضى الذين يحتاجون إلى أدوية مصاحبة.

لم يتم تقييم الاستخدام الآمن لـ PALLADIA في الكلاب التي يقل عمرها عن 24 شهرًا أو التي يقل وزنها عن 5 كجم.

ردود الفعل السلبية

قامت دراسة ميدانية سريرية أمريكية تتألف من مرحلة مقنعة لمدة 6 أسابيع ، تليها مرحلة تسمية مفتوحة ، بتقييم سلامة وفعالية PALLADIA في 151 كلبًا مملوكًا للعميل لديها باتنايك من الدرجة الثانية أو الثالثة ، أورام الخلايا البدينة المتكررة والمتكررة أو بدون تورط العقدة الليمفاوية الإقليمية. التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها خلال المرحلة المقنعة ملخصة في الجدول 3 ؛ تم تلخيص تلك التي تم الإبلاغ عنها خلال الدراسة بأكملها (المرحلة المقنعة جنبًا إلى جنب مع مرحلة التسمية المفتوحة) في الجدول 4.

الجدول 3. ملخص للتفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا خلال المرحلة المقنعة أ

الوهمي (ن = 64)

بالاديا (ن = 87)

رد فعل سلبي

أي درجة ب

الصف 3 أو 4 ب

أي درجة ب

الصف 3 أو 4 ب

إسهال

26.6٪

3.1٪

46.0٪

6.9٪

فقدان الشهية

31.3٪

6.3٪

39.1٪

6.9٪

خمول

29.7٪

3.1٪

35.6٪

4.6٪

التقيؤ

32.8٪

6.3٪

32.2٪

9.2٪

العرج

9.4٪

0.0٪

17.2٪

0.0٪

فقدان الوزن

3.1٪

0.0٪

14.9٪

1.1٪

دم في البراز / نزيف الجهاز الهضمي / إسهال نزفي

3.1٪

0.0٪

12.6٪

23٪

اضطراب الجهاز العضلي الهيكلي

6.3٪

0.0٪

11.5٪

1.1٪

تجفيف

4.7٪

0.0٪

9.2٪

23٪

التهاب الجلد

9.4٪

1.6٪

9.2٪

0.0٪

حكة

4.7٪

0.0٪

9.2٪

0.0٪

تسرع النفس

4.7٪

0.0٪

8.0٪

1.1٪

ألم موضعي

4.7٪

0.0٪

8.0٪

0.0٪

غثيان

3.1٪

0.0٪

8.0٪

1.1٪

ألم عام

4.7٪

1.6٪

6.9٪

0.0٪

العطاش

7.8٪

0.0٪

6.9٪

0.0٪

بيركسيا

ما هو الفرق بين الفياجرا وسياليس

3.1٪

0.0٪

5.7٪

23٪

انتفاخ

3.1٪

0.0٪

5.7٪

0.0٪

اضطراب التصبغ

1.6٪

0.0٪

5.7٪

0.0٪

شذوذ المختبر

أي درجة ج

الصف 3 أو 4 ج

أي درجة ج

الصف 3 أو 4 ج

العدلات

6.3٪

0.0٪

46.0٪

0.0٪

قلة الصفيحات

20.3٪

0.0٪

24.1٪

0.0٪

زيادة ألانين أمينوترانسفيراز

21.9٪

4.7٪

24.1٪

1.1٪

نقص ألبومين الدم

7.8٪

0.0٪

12.6٪

0.0٪

انخفاض الهيماتوكريت

7.8٪

0.0٪

5.7٪

3.4٪

فرط صفراء الدم

1.6٪

1.6٪

5.7٪

0.0٪

زيادة الكرياتينين

4.7٪

0.0٪

5.7٪

0.0٪

التهاب المسالك البولية

1.6٪

0.0٪

5.7٪

0.0٪

أكان متوسط ​​الوقت في الدراسة خلال المرحلة المقنعة 37.0 يومًا للكلاب المعالجة باللاديا (متوسط ​​42.0 يومًا) و 27.6 يومًا للكلاب المعالجة بالغفل (الوسيط ، 21.0 يومًا) ؛ لم يتم إجراء أي تعديلات في المقارنات الإحصائية لهذا التفاوت.

بحدد المحققون درجة الخطورة 1 أو 2 أو 3 أو 4 (1 - الأقل حدة ؛ 4 - الأكثر حدة).

جاستند تصنيف التشوهات المختبرية إلى إرشادات معايير السمية العامة الصادرة عن المعهد الوطني للسرطان والتي تم تكييفها مع الأنياب (1 - الأقل حدة ؛ 4 - الأكثر حدة).

الجدول 4. ملخص للتفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا أثناء الدراسة (المرحلة المقنعة جنبًا إلى جنب مع مرحلة التسمية المفتوحة) أ

بالاديا (ن = 145) أ

ردود الفعل السلبية

أي درجة ب

الصف 3 أو 4 ب

إسهال

58.6٪

8.3٪

فقدان الشهية

49.7٪

8.3٪

التقيؤ

47.6٪

9.7٪

خمول

39.3٪

4.1٪

العرج

22.8٪

0.0٪

فقدان الوزن

21.4٪

2.8٪

دم في البراز / نزيف الجهاز الهضمي / إسهال نزفي

18.6٪

2.8٪

تجفيف

15.2٪

2.1٪

حكة

12.4٪

0.0٪

اضطراب التصبغ

11.7٪

0.0٪

التهاب الجلد

11.0٪

0.0٪

اضطراب الجهاز العضلي الهيكلي

11.0٪

0.0٪

ألم عام

8.3٪

0.0٪

التهاب الأذن الخارجية

8.3٪

0.0٪

تسرع النفس

8.3٪

0.0٪

غثيان

7.6٪

1.4٪

العطاش

7.6٪

0.0٪

بيركسيا

6.9٪

2.8٪

التهاب المفاصل

6.2٪

0.0٪

وذمة موضعية

6.2٪

0.0٪

عدوى الجلد الجرثومية

5.5٪

0.0٪

التهاب الملتحمة

5.5٪

0.0٪

شذوذ المختبر

أي درجة ج

الصف 3 أو 4 ج

العدلات

44.8٪

1.4٪

نقص ألبومين الدم

28.3٪

1.4٪

قلة الصفيحات

28.3٪

2.1٪

زيادة ألانين أمينوترانسفيراز

27.6٪

4.1٪

انخفاض الهيماتوكريت

11.0٪

2.8٪

زيادة الكرياتينين

13.8٪

1.4٪

مصباح الأشعة فوق البنفسجية لنقص فيتامين د

فرط صفراء الدم

6.9٪

0.0٪

التهاب المسالك البولية

7.6٪

0.0٪

أتراوحت مدة العلاج مع PALLADIA من 2 إلى 812 يومًا (متوسط ​​، 144 يومًا ؛ الوسيط ، 68 يومًا). تلقت جميع الكلاب جرعة واحدة على الأقل من PALLADIA.

بحدد المحققون درجة الخطورة 1 أو 2 أو 3 أو 4 (1 - الأقل حدة ؛ 4 - الأكثر حدة).

جاستند تصنيف التشوهات المختبرية إلى إرشادات معايير السمية العامة الصادرة عن المعهد الوطني للسرطان والتي تم تكييفها مع الأنياب (1 - الأقل حدة ؛ 4 - الأكثر حدة).

تم الإبلاغ عن أحداث سلبية أخرى ولكنها حدثت في<5% of dogs. Any individual dog may have had multiple adverse events.

كانت هناك 5 حالات وفاة خلال هذه الدراسة ربما كانت مرتبطة بالمخدرات. كشفت نتائج علم الأمراض بشكل عام عن دليل على وجود خلل في الأوعية الدموية بما في ذلك الجلطات الدموية الرئوية (بعد الجراحة) ؛ فشل متعدد الأعضاء المرتبط بالتهاب الأوعية الدموية والتخثر. تجلط الأوعية الدموية مع تجلط الدم داخل الأوعية (DIC) والتهاب البنكرياس ؛ والتهاب الأوعية الدموية مع مدينة دبي للإنترنت. مات كلب ثانوي بسبب انثقاب في المعدة. كانت مدة العلاج بـ PALLADIA 221 يومًا ولم يكن هناك دليل على وجود ورم في الخلايا البدينة عند التشريح. حدثت هذه الوفيات في وجود أو عدم وجود مرض جسيم ؛ تراوحت فترات العلاج من 18 إلى 221 يومًا.

العلاقة بين الوفيات التالية والمخدرات غير معروفة. توفي كلب واحد ، تم علاجه لأول مرة لمدة 3 أسابيع بدواء وهمي ، لسبب غير معروف بعد 7 أيام من بدء العلاج بالاديا. مات كلب آخر لسبب غير معروف بعد 92 يومًا من بدء العلاج بالاديا. لم يتم إجراء أي تشريح في أي من الكلبين.

طور سبعة وعشرون كلبًا شكلاً من أشكال النزيف المعدي المعوي مع إصابة 2.8 ٪ من الكلاب بنزيف حاد. أصيب كلب واحد بتقرح في المعدة والذي من المحتمل أن يكون له علاقة بالمخدرات. ماتت ثلاثة كلاب من ثقوب في المعدة (كلب واحد) أو الاثني عشر (كلابان) أثناء الدراسة. تلقى كلب واحد مصاب بانثقاب في الاثني عشر جرعة واحدة فقط من عقار الدراسة ، وبالتالي لم يتم اعتباره متعلقًا بالمخدرات.

طور سبعة كلاب تصبغ الأنف خلال الأسابيع القليلة الأولى من العلاج. طور أحد عشر كلبًا لون المعطف أو تغير الجلد أثناء الدراسة. كان لدى اثنين من هذه الكلاب تغيرات كاملة في لون المعطف من الظبي إلى الأبيض ومن الأحمر الغامق إلى الأشقر. سبعة كلاب يعانون من تساقط الشعر.

هناك تأثير متعلق بالمخدرات على وزن الجسم: 20.0٪ من الكلاب كان لديها> 13٪ خسارة في الوزن في المرحلة المقنعة بالإضافة إلى مرحلة التسمية المفتوحة التي تعزى إلى المخدرات. ومن بين هؤلاء ، كان لدى 5 كلاب خسارة تزيد عن 25٪ في الوزن.

كان لدى ثلاثة كلاب نشاط يشبه النوبات أثناء دراسة المخدرات. لا يمكن تحديد ما إذا كانت مرتبطة بالمخدرات.

طور كلبان رعاف غير مرتبط بنقص الصفيحات. طور كلب آخر رعاف مع اعتلال تخثر الدم داخل الأوعية الدموية المتزامن.

للحصول على نسخة من صحيفة بيانات السلامة (SDS) أو للإبلاغ عن الأحداث السلبية ، اتصل بـ Zoetis على الرقم 1-888-963-8471.

معلومات لأصحاب الكلاب:

قم دائمًا بتزويد صحيفة معلومات العميل بوصفة طبية ومراجعتها مع المالكين. يجب إخطار المالكين بردود الفعل السلبية المحتملة ومتى يجب التوقف عن تناول الدواء واستدعاء الطبيب البيطري. يجب إخطار المالكين بتعليمات المناولة.

علم الصيدلة السريرية

آلية التأثير: فوسفات توسيرانيب هو جزيء صغير له نشاط مضاد للورم المباشر ومضاد لتكوُّن الأوعية. في دراسات علم الأدوية غير الإكلينيكية ، قام التوسيرانب بشكل انتقائي بتثبيط نشاط التيروزين كيناز للعديد من أعضاء عائلة مستقبلات الكيناز المنقسمة التيروزين كيناز (RTK) ، وبعضها متورط في نمو الورم ، وتكوين الأوعية الدموية المرضي ، والتطور النقيلي للسرطان. قام Toceranib بتثبيط نشاط Flk-1 / KDR tyrosine kinase (مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي ، VEGFR2) ، ومستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR) ، ومستقبل عامل الخلايا الجذعية (Kit) في كل من المقايسات البيوكيميائية والخلوية. لقد ثبت أن Toceranib يمارس تأثيرًا مضادًا للتكاثر على الخلايا البطانية في المختبر. يمكن أن يؤدي علاج Toceranib إلى توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج اللاحق في خطوط الخلايا السرطانية التي تعبر عن الطفرات النشطة في الانقسام كيناز RTK ، ckit. غالبًا ما يكون نمو ورم الخلايا البدينة للكلاب مدفوعًا بتنشيط الطفرات في المجموعة c.1.2

ومن المعروف أن المركبات الأخرى في فئة مضادات الأورام المضادة لتكوين الأوعية الدموية تزيد من الانجاب والتشوهات الجنينية. نظرًا لأن تكوين الأوعية هو عنصر حاسم في نمو الجنين والجنين ، فمن المتوقع أن يؤدي تثبيط تكوين الأوعية بعد إعطاء PALLADIA إلى تأثيرات ضارة على الحمل في الكلبة.

الدوائية

بعد الإعطاء في الوريد ، تتميز الحرائك الدوائية لتوسيرانيب بحجم توزيع كبير جدًا (> 20 لتر / كغ ، مما يشير إلى التقسيم إلى أنسجة) ، ونصف عمر التخلص النهائي من حوالي 16 ساعة ، وتخليص> 1 لتر / ساعة /كلغ. مع نظام من 3.25 ملغ معادل أساسي مجاني (fbe) / كلغ من جرعات التوكيرانيب التي يتم تناولها عن طريق الفم كل يومين لمدة أسبوعين (7 جرعات) ، المعلمات الحركية الدوائية للتوسيرانيب في البلازما في كلاب بيجل الصحية (بين 7.2 - 12.5 كجم) موضحة في الجدول أدناه.

الجدول 5: معلمات حركية الدواء

معلمات حركية الدواء (متوسط ​​+ 1SD)

Total (n=11;6M, 5F)
الجرعة 1

المجموع (ن = 10 ؛ 5 ملايين ، 5 فهرنهايت)
الجرعة 7

نصف عمر القضاء ، ر1/2(ح)

16.4 ± 3.6

17.2 ± 3.9

الوقت لأقصى تركيز في البلازما ، تيالأعلى(ح)

5.3 ± 1.6

6.2 ± 2.6

تركيز البلازما الأقصى ، Cالأعلى(نانوغرام / مل)

86 ± 22

109 ± 41

جدقيقة(نانوغرام / مل)أ ، ب

12.7 ± 6.0

18.7 ± 8.3

المنطقة الواقعة تحت المنحنى الزمني لتركيز البلازما ، الجامعة الأمريكية بالقاهرة0-48(نانوغرام • ساعة / مل)أ

1833 ± 508

2635 ± 939

أقيمة الجرعة المعيارية (يتم تعديلها إلى جرعة 3.25 مجم / كجم)

بجدقيقةهو التركيز عند 48 ساعة بعد الجرعة ، وهو ما يتوافق مع فترة الجرعة.

التوافر البيولوجي عن طريق الفم من التوسيرانيب هو 77٪. PALLADIA مرتبطة بدرجة عالية بالبروتين بنسبة 91٪ إلى 93٪.

وتجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من تجانس الموضوعات المدرجة في هذه الدراسة ، لوحظ تباين كبير بين الموضوع. بغض النظر عن طريقة الإعطاء ، لوحظت الحرائك الدوائية الخطية بجرعات تصل إلى 5 مجم / كجم مرتين يوميًا. باستخدام ملف في المختبر نظام اختبار خلايا الكبد والميكروسوم الكبدي ، وجد أن الأيزومر Z يتم استقلابه إلى مشتق N- أكسيد من التوسيرانيب في الكلاب والبشر والقطط والجرذان. على الرغم من وجود اختلاف بسيط بين الجنسين لوحظ في في المختبر دراسة (81٪ تحويل في ذكور الكلاب ، 56٪ تحويل في إناث الكلاب) لم يلاحظ وجود فروق في الحرائك الدوائية لتوكيرانيب يعيش . لم يتم التحقيق في آثار القصور الكلوي أو القصور الكبدي أو التكاثر على الحرائك الدوائية لتوكيرانيب.

فعالية

تم تقييم فعالية وسلامة أقراص PALLADIA الفموية لعلاج أورام الخلايا البدينة في دراسة ميدانية سريرية عشوائية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، مزدوجة القناع ، متعددة المراكز. كان الغرض من هذه الدراسة هو تقييم فعالية وسلامة PALLADIA في علاج أورام الخلايا البدينة في الكلاب التي كان لديها مرض متكرر قابل للقياس بعد الجراحة وتقييم الاستجابة الموضوعية (استجابة كاملة أو جزئية). تمت مقارنة علاج PALLADIA بالعلاج الوهمي باستخدام معدلات الاستجابة في نهاية المرحلة المقنعة لمدة 6 أسابيع. تم تحديد معدلات الاستجابة باستخدام معايير تقييم الاستجابة للمعهد الوطني للسرطان في دليل الأورام الصلبة3التي تم تعديلها خصيصًا لتقييم أورام الخلايا البدينة للكلاب.

تم تعيين مائة وثلاثة وخمسين كلبًا بشكل عشوائي للعلاج باستخدام إما 3.25 مجم / كجم PALLADIA (ن = 88) أو وهمي (ن = 65) شفويا ، كل يومين لمدة 6 أسابيع ، أو حتى تطور المرض أو الانسحاب من الدراسة لسبب آخر. تم الكشف عن العلاج في وقت تطور المرض: تم بعد ذلك عرض الكلاب التي تتلقى الدواء الوهمي كروس أوفر إلى PALLADIA ؛ تم إيقاف الكلاب التي تتلقى PALLADIA من الدراسة. كان مطلوبًا من الكلاب أن يكون لديها باتنايك من الدرجة الثانية أو الثالثة ، أورام الخلايا البدينة الجلدية المتكررة مع أو بدون تورط العقدة الليمفاوية الإقليمية. يجب أن يكون قطر الورم الواحد على الأقل 20 مم. كان للكلاب حد واحد من بروتوكول الإشعاع المكتمل وحد من نظام العلاج الكيميائي النظامي السابق. تم استبعاد الكلاب التي لديها دليل على وجود ورم في الخلايا البدينة الجهازية. لم يُسمح بالعلاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازية أثناء الدراسة أو في غضون 14 يومًا قبل بدء الدراسة. إذا لزم الأمر لإدارة التفاعلات الضائرة ، تم وصف انقطاعات الجرعة (وقف PALLADIA لمدة تصل إلى أسبوعين) و / أو تم تقليل الجرعة إلى 2.2 مجم / كجم.

أظهر تحليل الفعالية ميزة ذات دلالة إحصائية لـ PALLADIA على الدواء الوهمي في نقطة نهاية الفعالية الأولية للاستجابة الموضوعية في نهاية المرحلة المقنعة لستة أسابيع. الاستجابة الموضوعية هي استجابة كاملة + استجابة جزئية. الاستجابة الجزئية هي انخفاض بنسبة 30٪ في مجموع القطر الأطول للآفات المستهدفة ، مع الأخذ في الاعتبار مجموع خط الأساس ، وعدم تطور الآفات غير المستهدفة وعدم ظهور آفات جديدة.

ورم الخلايا البدينة - نتائج الفعالية الأولية للنقطة النهائية

معلمة الفعالية

الوهمي (ن = 63)

بالاديا (ن = 86)

ف القيمة

معدل الاستجابة الموضوعية *

7.9٪

37.2٪

* لم يكن الاختلاف في معدل الاستجابة الموضوعية بين المجموعات مرتبطًا بشكل كبير بعبء الورم (وجود مقابل غياب تورط العقدة الليمفاوية الإقليمية) أو درجة الورم (P> 0.05).

أثناء الدراسة ، تم إعطاء PALLADIA بالتزامن مع الأدوية الأخرى مثل مضادات الميكروبات ، وحاصرات مستقبلات H-2 ، ومضادات الهيستامين ، ومضادات القيء ، والعقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، والأدوية المضادة للقرحة ذات التأثير المحلي ، ومعدلات الحركة المعدية المعوية الأفيونية ، والمواد الأفيونية ، اللقاحات ، والديدان ، ومضادات الطفيليات ، والمستحضرات الموضعية / العينية / الأيونية. خلال مرحلة التسمية المفتوحة فقط ، تلقى 5 كلاب دورة قصيرة من الكورتيكوستيرويدات قصيرة المفعول.

سلامة الحيوان:

في دراسة سلامة الحيوان المستهدفة الواردة أدناه ، ثبت أن نظام PALLADIA يتمتع بهامش ضيق من الأمان ؛ يجب مراقبة الكلاب التي يتم علاجها باستخدام PALLADIA بحثًا عن ردود الفعل السلبية التي قد تشير إلى ضرورة تعديل الجرعة. تم قتل كلبين في مجموعة 6 ملغم / كغم من السموم السريرية في اليومين 23 و 27 من الدراسة ، على التوالي.

تم إعطاء Toceranib عن طريق الفم إلى 20 ذكرًا و 20 أنثى من كلاب بيجل البالغة (حوالي عامين من العمر) بجرعات 0 مجم / كجم (وهمي ، 12 كلبًا) ، 2 مجم / كجم (0.5X ، 8 كلاب) ، 4 مجم / كجم (1X ، 12 كلبًا) ، أو 6 مجم / كجم (1.5X ، 8 كلاب) مرة كل يومين لمدة 13 أسبوعًا متتاليًا دون انقطاع الجرعة. تسبب Toceranib في فقدان الوزن ، وانخفاض استهلاك العلف ، وتغيرات البنكرياس ، والغدد التناسلية ، والغدة الكظرية ، والعضلات ، والدم.

انخفض استهلاك العلف في مجموعة 6 مجم / كجم مقارنةً بالعلاج الوهمي ، مع حدوث أكبر فرق في المتوسطات في اليوم 35. لوحظ انخفاض في أوزان الجسم في مجموعة 4 مجم / كجم في اليوم 31 وفي المجموعة 6 مجم / كجم في اليوم 15 مقارنة مع الدواء الوهمي واستمر خلال الدراسة. العرج المرتبط بالجرعة ، لوحظ بشكل حصري تقريبًا في الأطراف الخلفية ، وكان ألم الأطراف أكبر في جميع مجموعات العلاج مقارنة بالدواء الوهمي ، حيث أظهرت مجموعة 6 مجم / كجم أعلى معدل. لوحظ أن الصلابة والضعف يحدثان بشكل حصري تقريبًا في مجموعة 6 مجم / كجم. لوحظ احمرار في الغشاء المخاطي للفم في جميع مجموعات العلاج. كان كلب واحد في المجموعة 4 مجم / كجم مصابًا بتقرحات فموية وكان كلب واحد في المجموعة 6 مجم / كجم مصابًا بتقرحات جلدية ، وكلاهما مصاب بعدوى بكتيرية. شوهد الإسهال أو البراز اللين في المجموعات الأربع.

أظهرت تحليلات أمراض الدم انخفاضًا في عدد الهيماتوكريت والهيموغلوبين وكريات الدم الحمراء وانخفاض في عدد الخلايا الشبكية في مجموعات 4 و 6 مجم / كجم التي تميل إلى التعافي بشكل كافٍ للحد من انخفاض عدد كرات الدم الحمراء. كان عدد خلايا الدم البيضاء أقل بشكل ملحوظ عبر الدراسة في جميع المجموعات المعالجة مقارنة بالدواء الوهمي ، ويرجع ذلك أساسًا إلى انخفاض العدلات. انخفضت الخلايا الليمفاوية بدرجة أقل ، خاصة عند الجرعات المنخفضة. أظهرت الحمضات والخلايا القاعدية انخفاضًا ملحوظًا ومستمرًا. لم تتأثر حيدات.

زاد عدد الصفائح الدموية بشكل طفيف في مجموعات 4 و 6 مجم / كجم. لوحظت زيادات في الفبرينوجين في مجموعة 4 و 6 ملغم / كغم.

لوحظت زيادات في تركيزات الأسبارتات أمينوترانسفيراز ، والكرياتين كيناز ، والفوسفور في الدم في مجموعات 4 و 6 مجم / كجم. شوهدت زيادات في الفوسفاتيز القلوي في مجموعة 6 مجم / كجم. شوهدت زيادة في الأميليز في كلب واحد في كل مجموعة من مجموعات العلاج. شوهدت زيادة في بوتاسيوم الدم في كلب واحد في مجموعة 6 مجم / كجم. لوحظت زيادة في نازعة هيدروجين اللاكتات والجلوبيولين في مجموعة 6 ملجم / كجم.

تضمنت التغييرات المجهرية المتعلقة بالعلاج انخفاضًا طفيفًا إلى ملحوظًا في خلوية نخاع العظم القصي والفخذي. كان هناك تكوّن دم معتدل خارج النخاع ، بشكل رئيسي الكريات الحمر ، في الطحال. في البنكرياس ، حدث انحلال طفيف إلى معتدل مرتبط بالجرعة ، يتميز بفقدان منتشر لحبيبات الزيموجين. في الغدد الكظرية ، حدث الحد الأدنى من الاحتقان / النزف القشري في جميع الجرعات ، مع وجود علاقة موحية للجرعة. لوحظ تفريغ قشري الغدة الكظرية بتردد منخفض في جميع المجموعات. لوحظت تغييرات متعلقة بالجرعة في الأعضاء التناسلية لكلا الجنسين. أظهر الذكور استنفاد الخلايا الجرثومية المرتبط بالجرعة ، والتفريغ الأنبوبي ، وانخفاض عدد الحيوانات المنوية الناضجة. في الإناث ، أظهر المبيض انخفاضًا في الإصابة بالجسم الأصفر الناضج / المتراجع وزيادة حدوث الجريبات الصغيرة.

تم التخلص من كلبين (ذكر ، وأنثى) في مجموعة 6 ملجم / كجم للقتل الرحيم بسبب السمية السريرية المرتبطة بالعلاج في اليومين 23 و 27 من الدراسة ، على التوالي. كان ينظر إلى بداية المتلازمة النهائية على أنها انخفاض ملحوظ في تناول العلف والميلينا. على مدى الأيام التسعة التالية ، تقدم تناول الطعام المنخفض إلى فقدان الشهية شبه الكامل وظهرت هيماتوتشيزية. لوحظ فقدان الوزن والخمول وعرج الأطراف الخلفية وضعف. تتوافق نتائج علم الأمراض السريرية التالية مع التغييرات التي لوحظت في الكلاب الأخرى في مجموعة 6 ملغم / كغم بالإضافة إلى التغييرات بسبب ظروف الكلاب المنهكة قبل القتل الرحيم. كان لدى كلا الكلبين زيادة في البروتين الكلي والجلوبيولين والفوسفور والكوليسترول والدهون الثلاثية والفيبرينوجين. كان لدى كلب واحد قلة الكريات الشاملة ، وانخفاض الهيماتوكريت ، والهيموغلوبين ، والخلايا الشبكية ، والألبومين ، و PT وزيادة العصابات. البيلة الدموية كانت موجودة أيضًا. الكلب الآخر أيضًا لديه نقص في الخلايا الليمفاوية ، الحمضات ، الكلوريد ، والصوديوم وزيادة في كرات الدم الحمراء ، الهيماتوكريت ، الهيموجلوبين ، الصفائح الدموية ، ALP ، الأميليز ، الكرياتينين ، BUN ، المغنيسيوم ، البوتاسيوم ، وإجمالي البيليروبين. أظهر ملف التخثر انخفاضًا في PT وزيادة في PTT في كلا الكلبين. أظهرت هذه الكلاب نضوبًا لمفاويًا في الغدد الليمفاوية والغدة الصعترية والأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء وآفات الجهاز الهضمي الخفيفة إلى الملحوظة بالإضافة إلى النتائج المجهرية الموصوفة في الحيوانات التي نجت حتى نهاية الدراسة. كان لهذين الكلبين أيضًا آفات في الجهاز الهضمي والكلى والبنكرياس والغدة النخامية والغدد الكظرية.

شروط التخزين: تخزين في درجة حرارة الغرفة التي تسيطر عليها 20 درجة إلى 25 درجة مئوية (68 درجة إلى 77 درجة فهرنهايت).

كيف زودت

تحتوي أقراص PALLADIA على 10 مجم ، أو 15 مجم ، أو 50 مجم من توكيرانيب على شكل فوسفات توسيرانيب لكل قرص. الأقراص معبأة في عبوات 30 عد.

مراجع

واحد لندن كاليفورنيا ، هانا آل ، زادوفوسكايا آر وآخرون. المرحلة الأولى: دراسة تصعيد الجرعة لـ SU11654 ، وهو أحد مثبطات التيروزين كينيز الجزيئي الصغير ، في الكلاب المصابة بأورام خبيثة عفوية. أبحاث السرطان السريرية 9 (7): 2755-2768 ؛ 2003

اثنين براير إن كيه ، لي إل بي ، زادوفوسكايا آر ، وآخرون. إثبات الهدف لـ SU11654: تثبيط فسفرة KIT في أورام الخلايا البدينة للكلاب. أبحاث السرطان السريرية 9 (15): 5729-5734 ؛ 2003

3 http://ctep.cancer.gov/protcolDevelopment/

تمت الموافقة عليها من قبل FDA بموجب NADA # 141-295

صُنع بواسطة: شركة فايزر ، أسكولي ، إيطاليا

منتج المملكة المتحدة

تم توزيعها بواسطة: Zoetis Inc.، Kalamazoo، MI 49007

المنقحة: نوفمبر 2018

PAA108433

CPN: 3690372.2

شركة زوتيس
333 شارع بورتيدج ، كالامازو ، ميشيغان ، 49007
هاتف: 269-359-4414
خدمة الزبائن: 888-963-8471
موقع الكتروني: www.zoetis.com
لقد تم بذل كل جهد لضمان دقة معلومات Palladia المنشورة أعلاه. ومع ذلك ، يبقى من مسؤولية القراء التعرف على معلومات المنتج الموجودة على ملصق المنتج الأمريكي أو ملحق العبوة.

حقوق النشر © 2021 Animalytix LLC. تم التحديث: 2021-08-30